Slik vil norske forskere bekjempe resistente bakterier

Det er tegn som tyder på at norske politikere begynner å ta antibiotikatrusselen på alvor. Med utgangspunkt i 2012 skal bruken av antibiotika reduseres med 30 prosent innen 2020. Myndighetene har også bevilget penger til to sentre, ett i Oslo og ett i Bergen, hvor det skal arrangeres kurs for leger i bedre antibiotikabruk.

- Folk har tro på at teknologien kan ordne alt, men det er 28 år siden det siste nye antibiotikumet kom. Samtidig har resistensen eskalert. Det er en dobbel tragedie, og responstiden fra styresmaktene i Norge og i resten av verden har vært alt for lang. Vi er vitne til en medisinsk klimakrise, sier Dag Berild, overlege på Infeksjonsmedisinsk avdeling ved Oslo universitetssykehus og professor i infeksjonsmedisin ved Universitetet i Oslo (UiO) og Høgskolen i Oslo og Akershus (HiOA).

Han leder forskningsgruppen «Rasjonell antibiotikabehandling» ved UiO, og har jobbet innen feltet i mer enn 20 år.

Retningslinjer for antibiotikabruk

Berild var faktisk den første i Norge som implementerte retningslinjer for bruk av antibiotika. Det var på 90-tallet da han var overlege på medisinsk avdeling ved Aker universitetssykehus. Regelen var målrettet bruk med minst mulig innvirkning på den naturlige bakteriefloraen, og uten bruk av resistensdrivende, bredspektret antibiotika. Sammen med en mikrobiolog møtte han opp på morgenmøter på de indremedisinske avdelingene for å tilby sin hjelp når det gjaldt medisinering og behandling. Han holdt også obligatoriske kurs i rasjonell antibiotikabehandling for alle nyansatte leger ved sykehuset. Det var arbeidskrevende, men resultatene kom i form av tre millioner kroner spart i utgifter til antibiotikabehandling per år (en nedgang på 30 prosent) og et sykehus fritt for resistente bakterier.

- Siden den gang har Helsedirektoratet utgitt fire nasjonale handlingsplaner mot antibiotikaresistens. Men planene er ikke fulgt opp med midler til å gjennomføre dem, sier Berild.

Det vi må gjøre nå er å reversere resistensen, og på den måten kjøpe oss tid mens vi venter på at nye legemidler utvikles, mener han.

Iodinin og ZinChel

Pål Rongved er en av mange forskere som gjør akkurat det; han utvikler nye legemidler. Rongved er professor ved Farmasøytisk institutt, UiO, og leder for forskningsgruppen SYNFAS.

To av SYNFAS-prosjektene har mottatt støtte fra Forskningsrådet. Det ene prosjektet går ut på å teste ut nye varianter av iodinin (en forbindelse fra en marin bakterie) på kreftceller. Det viste seg at iodinin-varianter også har god effekt på blant annet MRSA og vankomycin-resistente bakterier. Forskerne skal også undersøke om de kan ha effekt mot mycobakterier som kan gi tuberkulose.

Iodinin-prosjektet er i startfasen. Men i sin søken etter nye stoffer som kan påvirke antibiotikaresistente bakterier, har SYNFAS tidligere funnet såkalte sink-kelatorer (ZinChel), en klasse organisk-kjemiske stoffer som har evnen til å binde sink selektivt og forstyrre sinkbalansen i bakteriene, men ikke i humane celler. Bakteriene mister sin resistens, og blir igjen sårbare for eksisterende antibiotika.

Sink-kelatorene er hjelpestoffer som ikke har antibakteriell effekt i seg selv. Men når de gis sammen med en del typer antibiotika, kan legemidlet få igjen sin antibakterielle effekt.

«Fast track to market»

- En av de viktigste studiene nå, er å se om også ZinChel kan utvikle resistens. Vi er i gang med å teste dette ut på resistente bakterier isolert fra mennesker, sier Rongved.

Med sink-kelatorer behøver man en mye lavere konsentrasjon av antibiotika for å få effekt. Det kan bety redusert bruk av antibiotika på verdensbasis. Forskerteamet er nå midt i dokumentasjonsfasen, og har data som tyder på at stoffene ikke er giftige for menneskeceller og heller ikke for levende dyr. Det er et viktig steg mot klinisk utprøving.

- Hvis jeg er superoptimistisk, vil jeg anslå at det tar cirka fem år før ZinChel er klart for markedet. Det betinger at alle dokumentasjonsstudier er vellykkede, og at legemiddelmyndigheter som Food and Drug Administration (FDA) i USA, gir såkalt «fast track to market». Det tillater man for nye legemiddelkandidater som man tror kan redde liv, sier Rongved.

Spleiselag med legemiddelindustrien

Og det haster. I fjor døde den første norske pasienten på Haukeland sykehus på grunn av multiresistente bakterier fordi ingen eksisterende legemidler eller kombinasjoner av dem kunne hindre det. I USA dør det nå pasienter med infeksjoner av den nylig oppdagede CRE-bakterien (carbapenemresistente enterokokker) som heller ingen legemidler, eller kombinasjoner av dem, virker på. Slike bakterier tar nå mange liv i verden uten at man får analysert bakterietypen på grunn av mangel på ressurser og analysemetoder.

Antibakterielle legemidler kan inndeles i klasser etter hvilken virkningsmekanisme de har (betalaktamer, fluorokinoloner, osv.), og i løpet av de siste 30 årene er det kun utviklet tre genuint nye legemiddelklasser. For at vi i fremtiden skal få de legemidlene vi trenger, mener Rongved at et spleiselag mellom legemiddelindustrien og internasjonale helsemyndigheter er eneste farbare vei.

- Det er bare legemiddelindustrien som har kompetanse til å utvikle nye legemidler. Derfor må verden bidra til at de ikke taper penger på nye teknologier som motvirker antibiotikaresistens. Hvis ikke, kommer vi til å se færre legemidler på markedet, sier han.

Fikk EU-midler til resistensforskning

De globale kostnadene ved ikke å ta antibiotikaresistens på alvor, er enorme. I følge O’Neill-rapporten fra 2014, kan resistente bakterier gi en nedgang i den globale velstanden tilsvarende 100 trillioner dollar. Mens verden venter på nye legemidler, forsøker forskere ved Universitetet i Tromsø (UiT) å få allerede eksisterende antibiotika til å vare lenger.

- Resistens er lett å få, men vanskelig å bli kvitt, sier Pål Johnsen, professor i mikrobiologi ved Institutt for farmasi, UiT. Forskerne jobber tett med Nasjonal kompetansetjeneste for påvisning av antibiotikaresistens (K-res), og hele miljøet har jobbet med å beskrive resistens og forekomst av resistens siden midten av 1990-tallet.

Johnsen leder en internasjonal forskningsgruppe med deltakere fra Tromsø, Uppsala, København og Leiden, som i fjor høst år fikk 1,8 millioner Euro i støtte fra EU. Sju millioner kroner gikk til forskningsmiljøet ved UiT. Målet er å forlenge levetiden til eksisterende antibiotika.

Følsomme bakterier

Når en bakterie utvikler resistens mot ett antibiotikum, kan det nemlig påvirke bakteriens følsomhetsprofil mot andre antibiotika. Såkalt kollateral sensitivitet betyr at man vil kunne få mye større effekt av legemiddel B etter at bakterien har utviklet resistens mot legemiddel A.

Ved å alternere på ulike typer antibiotika i et kollateralt nettverk, vil resistensen som oppstår selekteres vekk i rotasjonen. Man kan altså hindre resistensutvikling ved å bruke antibiotika på en smartere måte.
I løpet av de neste tre årene skal forskerteamet finne ut om disse prinsippene er generelle. Hvis det stemmer, vil neste steg være å prøve det ut i en dyremodell for å finne ut mer om mekanismene som ligger bak. Målet er å forlenge levetiden til allerede eksisterende antibiotika.

- Vi endrer ikke antibiotikaresistensfeltet i løpet av tre år, men jeg håper vi kan si noe om hvorvidt dette er en lovende strategi, og om den bør implementeres i nasjonale og internasjonale retningslinjer for antibiotikabruk, sier Johnsen.

Ny master i bakteriologi

At det er et stort behov for forskning innen antibiotikaresistens er det ikke tvil om. Og da trenges det forskere. Dag Berild er - sammen med mikrobiologer ved Høgskolen i Oslo og Akershus - i gang med å utvikle et masterprogram i bakteriologi med hovedvekt på antibiotika og resistens. Prosjektet er et samarbeid med Universitetet i Tromsø. Berild trekker frem bioingeniørenes nøkkelrolle blant annet når det gjelder å videreutvikle bruken av biomarkøren prokalsitonin.

- Med prokalsitonin kan man styre antibiotikabehandlingen bedre. Prokalsitonin er dyrere enn CRP, men mer spesifikk. Det gjør at vi raskere kan stille korrekt diagnose og korte ned behandlingen, noe som er et sentralt tiltak mot resistens, sier Berild.

- Vi må handle nå!

Han understreker at dogmet om at antibiotikakuren alltid må fullføres for ikke å skape resistens, ikke bygger på vitenskapelig grunnlag. Tvert imot; jo lenger behandling, desto mer resistens.
Selv om befolkningen i Norge bruker lite antibiotika i forhold til andre land, bruker vi mye mer enn vi skal. Når vi i tillegg reiser mer enn før og tar med oss resistente bakterier fra utlandet, både skaper og importerer vi resistens. Berild mener likevel det er håp, selv om det ikke hjelper med pedagogisk innsats alene.

- Legene har så mye annet å tenke på at de må tvinges til endring. Implementering av nye rutiner og digitalisering koster penger, og krever politikere som tør å tenke på neste generasjon fremfor på neste valg. Også ledelsen i sykehusene og i helseforetakene må ta inn over seg hvor alvorlig dette er. Handler vi ikke nå, går det riktig ille, og det blir dyrere jo lenger vi venter, sier Dag Berild.