Antibiotikaresistens – en gammel fiende

Oppdagelsen av antibiotika, som penicillin, er blant de store medisinske framskrittene på nivå med oppdagelsen av røntgen og vaksiner. Da penicillin ble frigitt til sivile formål i 1945, ble det mulig å behandle pasienter for alvorlige infeksjonssykdommer som ellers med stor sannsynlighet ville medført at pasientene døde.

Skuffelsen var derfor stor da penicillin ikke ga ønsket effekt mot tuberkulose, som på den tiden var en av de store folkesykdommene. Man måtte se i øynene at ikke alle bakterier kunne drepes med mirakelmedisinen penicillin, men at en del bakterier manglet naturlig følsomhet for dette antibiotikumet.

Gleden var tilsvarende stor da antibiotikumet streptomycin kom på markedet noen år senere. Det viste seg å være svært effektivt for å kurere blant annet tuberkulose.

Resistens – et nytt begrep

Oppdageren av penicillinet, Alexander Flemming, så tidlig faren ved den svært utbredte bruken av penicillin, og han var redd for at medisinen kunne miste sin virkning.

Allerede sommeren 1945 ble de første tilfellene av stafylokokkinfeksjoner som ikke lot seg behandle med penicillin oppdaget i England, og et nytt begrep ble lansert: Bakteriene var blitt resistente, de lot seg ikke drepe av penicillin. Dette var bakterier som naturlig var følsomme overfor penicillin, men som på en aller annet måte var blitt motstandsdyktige mot antibiotikumet.

Mikrobiologer og bioingeniører over hele verden har siden arbeidet med å identifisere hvilke antibiotika bakteriene er følsomme overfor.

Kliniske definisjoner

Den kliniske definisjonen av sensitiv (følsom) er at en kan forvente et godt klinisk resultat med normal dosering av et aktuelt antibiotikum, intermediær betyr at en kan få klinisk resultat med forhøyet dosering av det aktuelle antibiotikum, mens betegnelsen resistent forteller at man ikke kan forvente at det aktuelle antibiotikumet gir et klinisk resultat.

Dette SIR-systemet (satt sammen av forbokstavene i begrepene) anvendes nå i svært mange mikrobiologiske laboratorier. Systemet tar hensyn til 1) bakteriens egenskaper, 2) hvor infeksjonen er lokalisert og 3) hvilke muligheter det er for å oppnå den nødvendige konsentrasjonen av det aktuelle antibiotikumet. En bakterie i et overflatisk sår kan få betegnelsen sensitiv mot ett antibiotikum, mens samme bakterier og samme antibiotikum i samme pasient i for eksempel en osteomyelitt, kan få betegnelsen resistent.

Det skyldes at det må en viss konsentrasjon av et antibiotikum til for å drepe eller hindre vekst av bakterien; minste hemmende konsentrasjon (MIC = minimum inhibitry concentration på engelsk). Når MIC-verdiene økes over de konsentrasjoner det er naturlig å anvende i behandling, får bakterien betegnelsen resistent, og det blir da en koordinering mellom den kliniske definisjonen og det en måler i laboratoriet.

Det hender at en MIC-verdi viser at det aktuelle antibiotikum skal kunne virke, mens den kliniske effekten uteblir, og motsatt, at MIC indikerer ingen effekt, mens en god klinisk effekt blir observert.

Dette kan komme av at livsbetingelsene for en bakterie på en agarplate (in vitro) og i en pasient (in vivo) er fundamentalt forskjellige.

Fra sensitiv til resistent

Hvorfor kan en og samme bakterie i en og samme pasient gå fra å være sensitiv for et gitt antibiotikum til å bli resistent på få dager? I et darwinistisk perspektiv om ”survival of the fittest”, vil de bakteriene som har høyest MIC for et antibiotikum ha størst mulighet til å bli selektert til overlevelse. Men hvordan får bakteriene forhøyet MIC-verdi?

Ved kjønnet formering (meiose) blir ”nye” gener innført ved at gener fra begge foreldrene fusjonerer og lager et nytt unikt individ. Bakterier derimot, formerer seg ved celledeling (mitose) slik at datterbakteriene i prinsippet har akkurat de samme egenskapene som morbakterien (vertikal genoverføring).

Bakterier har også evnen til horisontal genoverføring, det vil si at gener kan bli overført mellom bakterier av samme art og familie, men også mellom ulike arter og familier. Det betyr at bakteriene kan motta gener midt i sin egen vekstsyklus. Genene blir deretter ført videre gjennom den vertikale overføringen og gjennom celledeling og vekst. Overføring av plasmider (sirkulære DNA-elementer av forskjellig størrelse som finnes utenom selve bakteriegenomet) er viktig for at bakteriene skal kunne overleve og tilpasse seg nye nisjer med ny næringstilgang.
Dette horisontale overføringssystemet er meget effektivt og har en stor del av skylden for at resistens mot antibiotika kan spre seg så raskt som det gjør.

Hva er en resistensegenskap?

Mange resistensegenskaper fantes allerede før antibiotika ble introdusert. Det var egenskaper bakteriene brukte for å overleve i nærvær av andre bakterier og sopp som produserte antimikrobielle midler. Kort kan en skissere eksempler på resistenstyper:

• Enzymer som bryter ned eller modifiserer antimikrobielle midler.
• Pumper som aktivt fjerner antibiotika fra bakteriecellen eller nedsatt opptak av antibiotika slik at MIC ikke oppnås.
• Forandringer i målmolekylet for antibiotikumet.

Koblet multiresistens

Da en oppdaget at resistens kunne oppstå mot andre antibiotika enn det aktuelle som ble brukt, var spørsmålene mange. Men man fant årsaken: Plasmider ”samler opp” resistensgener mot mange antibiotika, og ved bruk av ett enkelt antibiotikum blir resistensen mot dette - og mot flere andre antibiotikum - overført som en ”samlet pakke”.

Koblet multiresistens er i dag et av de store problemene i behandlingen av infeksjonssykdommer, og løsningen som tidligere var effektiv; å la være å anvende et medikament i en periode, er i dag langt mindre effektiv.

Antibiotika i landbruk og havbruk

Brukes et antibiotikum for å behandle en infeksjonstilstand som er forårsaket av en resistent bakterie, vil det kunne lede til seleksjon av resistente bakterier, og antallet av disse kan øke betraktelig og muligens forverre sykdommen. Ved et utbrudd av tetracyclinresistente Salmonella fra melk i USA i 1985, var det kun individer som fikk behandling med tetracyclin på grunn av en annen infeksjonstilstand som døde. Den resistente Salmonella-bakterien fikk fritt leide siden tarmfloraen var betydelig redusert.

Bruk av antibiotika ved ikke-infeksjonstilstander, både hos mennesker og dyr, kan lede til økt resistensutvikling. Antibiotika som tilskudd til dyrefor for å øke vekstraten er derfor forbudt. Resistensutvikling i ett reservoar kan dessuten få alvorlige konsekvenser for andre. Kryssresistens mellom avoparcin og vancomycin (nesten identiske molekyler) ga for eksempel betydelig vancomycinresistens hos enterokokker i kyllinger etter bruk av avoparcin i kyllingfor. Andelen vancomycinresistente enterkokker i mennesker som arbeidet med kyllinger økte også. Avoparcin er nå forbudt, men rester av problemet ble observert i over ti år etter at forbudet ble innført.

Men det finnes også suksesshistorier: I norsk havbruk er forbruket av antibiotika redusert med mer enn 90 prosent. Samtidig økte produksjonen av laks med flere hundre prosent. Vaksiner og god hygiene sørget for det.

Epidemiologisk kontroll av resistente bakterier

Bruk av antibiotika i store mengder i ett land, kan gi resistensproblemer som overføres til andre land gjennom reisevirksomhet. Meticillinresistente gule stafylokokker (MRSA) er eksempel på bakterier som er blitt fullstendig resistente mot antibiotika i penicillinfamilien.

Disse bakteriene transporteres ofte med pasienter eller helsearbeidere som flyttes mellom sykehus i forskjellige land. Her i Norden har vi en overvåking som medfører at pasienter eller helsearbeidere som kommer fra et MRSA-infisert sykehus skal kontrolleres før de får adgang til våre sykehus.

I de siste årene er helseturisme blitt et stort problem. Sykehus i blant annet India spesialiserer seg på kirurgi som tilbys til pasienter fra andre land. Flere har fått med seg hjem usedvanlig resistente bakterier som igjen er spredt videre i europeiske helseinstitusjoner.

Veien videre

Det vil neppe komme tilstrekkelige mengder nye antibiotika på markedet de kommende årene. Et lyspunkt er introduksjonen av antibiotika som også inneholder molekyler som blokkerer resistensmekanismer. Et eksempel er en kombinasjon av ampicillin og oxolinsyre. Oxolinsyren blokkerer enzymer som bryter ned den virksomme medisinen.

Resistensproblematikken vil øke, og kravet om god hygiene og adekvat antibiotikaforbruk er meget relevant. Uten virksomme antibiotika vil vi bli satt flere tiår tilbake - mot preantibiotisk tid. Avansert kirurgi, transplantasjoner og kreftbehandling vil føre med seg høyere sykelighet og dødelighet på grunn av infeksjoner som er vanskelige å behandle.

Situasjonen i Norge er imidlertid bedre enn i de fleste andre land. Et konservativt antibiotikaforbruk, god overvåkning av antibiotikaresistens i sykdomsfremkallende bakterier, og effektive epidemiologiske tiltak, har heldigvis gitt gode resultater.