FAG Doktorgrad
Epigenetiske endringar i binyrefysiologi og -patologi
I dette prosjektet ville vi evaluere den epigenetiske mekanismen DNA-metylering og verknaden av denne på friske binyrer og ved autoimmunt angrep på binyrene.
Trine Elholm Bjånesøy
Disputerte fredag 13. mars 2015 for PhD-graden ved Universitetet i Bergen med avhandlinga «The influence of DNA methylation in adrenal gland physiology and pathology».
Bjånesøy er utdanna bioingeniør frå Høgskulen i Bergen i 1991 og jobba sidan ved Haukeland universitetssjukehus fram til 2011. I 2010 avla ho mastereksamen i medisinsk cellebiologi ved Universitetet i Bergen, og frå januar 2011 har ho utført doktorgradsarbeid ved Institutt for biomedisin.
Eit viktig mål for medisinsk forsking i dag er å belyse og forstå korleis informasjonen i det menneskelige genomet blir lest og uttrykt som eigenskapar. Epigenetiske mekanismar er ein essensiell faktor for denne genreguleringa; ein kan i grove trekk sei at dette er mekanismar som slår av og på gen. Ein stor del av denne genreguleringa skjer ved at kjemiske forbindelsar bind seg til DNA-molekylet og på den måten regulerer maskineriet som leser genet. DNA-metylering er ein epigenetisk mekanisme der ei metylgruppe bind basen cytosin i DNA-molekylet. Ei slik binding i regulatoriske områder kan hindre transkripsjonsfaktorar i å influere lesinga av gen og på den måten hemme genuttrykket og danninga av protein.
Steroidogenic Factor 1 (SF-1) er ein transkripsjonsfaktor som vi finn i steroidhormon-produserande organ som gonader og binyrer. Tidligare undersøkingar har vist at SF-1 er essensiell for normal utvikling av desse organa, og endringar i nivået av SF-1 fører til endringar i steroidhormon-produksjonen. Vi har funne at DNA-metylering i spesifikke regulatoriske område på SF-1-genet regulerer det vevsspesifikke uttrykket av SF-1, og vist at epigenetiske mekanismar er ein viktig del av normalfunksjonen i dei steroidhormon-produserande cellene i binyrebarken (1). Denne informasjonen, i tillegg til det faktum at DNA-metylering kan vera ein medverkande årsak til utvikling av andre autoimmune sjukdommar som Type 1 diabetes og Systemisk lupus erythematosus, gjer at det er nærliggande å tru at endringar i DNA-metylering kan være en medverkande faktor i utvikling av autoimmunt angrep på binyrer.
Autoimmune Addison’s disease (AAD) er ein kronisk endokrin sjukdom der binyrene sluttar å produsere steroidhormon på grunn av autoimmun øydelegging av binyrebarken. Vi har samanlikna DNA-metyleringa i alle gena i ei gruppe AAD-pasientar med ei gruppe friske donorar ved hjelp av methylated DNA Immunoprecipitation (MeDIP) og microarray i ei epigenome-wide assosiation study (EWAS). Analyser av dette datamaterialet viser at det er ei endring i den generelle DNA-metyleringsstatusen hos AAD-pasientar, jamført med friske donorar. I samsvar med funn hos pasientar med andre autoimmune sjukdommar, viser våre data at AAD-pasientar har uttalt mindre DNA-metylering, jamført med friske donorar (2). Våre data viser også at det er ei endring i DNA-metyleringsmønsteret i ei rekke enkeltgen som er viktige for stimulering og regulering av immunrespons, som til dømes interferonstimulering (3).
Sett saman har denne studien gitt oss større forståing av korleis epigenetiske mekanismar regulerer genuttrykk både i normal utvikling og fysiologi, og i ein sjukdomstilstand. Slik informasjon er viktig for å kartlegge korleis endringar i epigenetiske mønster bidrar til sjukdom, for å forutsjå sjukdomsutbrot og vidare utvikling av målretta behandlingsstrategiar.
