HISTORISK ARTIKKEL: Lipoproteinenes fysiologi og patofysiologi

Økt innhold av fett i serum går under en rekke betegnelser. Hyperlipidemi betyr økt innhold av totallipider og hyperlipemi betyr økt mengde av nøytraIfett eller triglycerider i serum. Videre har vi begreper som hyper­cholesterolemi og hyperfosfolipemi. Det er i dag en tendens til å gå fra disse betegnel­ser. Årsaken til dette er en større forståelse av blodets lipoproteiner. Som kjent er ikke fett løselig i vann. Fett som eksisterer i serum må være bundet til proteiner for å være løselige. Ved økt fettinnhold i blodet er det økte mengder av lipoproteiner i blo­det. Det kommer an på hvilke lipoprotein­fraksjoner som er økt om vi skal få en hyperlipemi, en hypercholesterolemi eller en hyperfosfolipemi. Men før vi kommer nær­mere inn på dette skal vi se hvilke metoder vi har til rådighet for å bestemme og ad­skille de forskjellige lipoproteinfraksjoner.

Historisk fagartikkel

Denne artikkelen ble skrevet av dr, med. Kaare R. Norum (bildet), daværende assistentlege ved Rikshospitalets Sentrallaboratorium og hovedlærer ved Rikshospitalets skole for klinisk-kjemiske laboratorieteknikere.

Les også kronikken "Lipoproteiner 1966 - 2016: Samme sykdommer - nye analyser" av bioingeniør og førstelektor Eli Kjøbli.

I 1950·årene utarbeidet Gofman og med­arbeidere en metode til å adskille lipoprote­inene etter deres egenvekt. Til dette brukte de ultrasentrifugen. Rent fett har egenvekten 0,9, rent protein 1,35, og lipoproteine­nes egenvekt ligger mellom disse grensever­dier. Gofman delte inn lipoproteinene i to hovedgrupper: «high density» lipoproteiner, som har egenvekt høyere enn 1,063, og <low density» lipoproteiner som har egenvekt lav­ere enn 1,063. De sistnevnte kan igjen deles inn i flere undergrupper etter sin egenvekt. Lipoproteinene sentrifugeres gjerne i medier med egenvekt som er høyere enn lipoprote­inenes. Derved vil disse flyte opp mot over­flaten. Jo lettere de er, dess fortere vil de nå overflaten i sentrifugetuben. Den hastig­het som de flyter opp med, eller floterer med, kan tallmessig uttrykkes i såkalte flotasjonsenheter eller S_f-verdier. Jo høyere S_f-­verdi et lipoprotein har, dess lettere er det. De lette lipoproteiner deles gjerne inn i tre undergrupper. En gruppe er de vanlige low density lipoproteiner, som har S_f-verdier meIlom 0 og 20. Den andre undergruppen går under navnet very low density lipopro­teiner, og har S_f-verdier mellom 20 og 400. Endelig har vi chylomicron, som har S_f-verdier over 400. Det kan med ultrasentrifugen være meget vanskelig å skille mellom de letteste av very low density lipoproteiner og de tyngste chylomicron. Gofmans ultra­sentrifugeringsmetode har vært meget betyd­ningsfull for forståelsen av lipoproteinenes fysiologi, men metoden krever en omfangs­rik og kostbar instrumentpark, og kan van­skelig brukes i rutinen. En har derfor lett etter enklere metoder.

I løpet av de siste årene er det utviklet en elektroforesemetodikk som har vist seg meget anvendelig for adsikillelsen av de ulike lipoproteiner. Man kjører ganske en­kelt elektroforese på vanlig papir i en barbi­tursyrebuffer som er tilsatt 1 % albumin. Derved får man ganske god separering av følgende komponenter: Chylomicron blir liggende på startstreken. I nærheten av om­rådet der de vanlige βglobulinene finnes, får man to bånd, det er de såkalte β-Iipoproteiner og pre-β-lipoproteiner. Lengere fremme, omtrent på albuminets plass finner man α-lipoproteinene. I normalserum vil man ikke finne pre-β-stripen, da lipoprote­inene som danner denne stripen finnes i små konsentrasjoner normalt. De chylomic­ron man bestemmer ved elektroforese sva­rer omtrent til det Gofman kalte chylomic­ron. β-lipoproteinene svarer til low-density lipoproteiner, og pre-β-lipoproteiner svarer til very low-density lipoproteiner. α-lipopro­teiner er det samme som high density lipo­proteiner.

Sammensetningen av de forskjellige lipo­proteiner divergerer meget. Dette sees av tabellen, som også repeterer inndelingen av dem, og angir deres S_f-verdier. α -lipoprote­inene inneholder ca. 50 % protein, β-lipo­proteinene ca. 23 % protein og pre-β-lipoproteinene ca. 10 % protein. Det er mest av triglycerider i pre-β-lipoproteinene og i chylomicron, mens cholesterolet hovedsaklig er til stede i β-lipoproteinene. FosfoIipidene er ikke fullt så skjevt fordelt. I klinikken er det for tiden vanlig å si at pasienter har f. eks. en hyperlipemi, en hypercholesterolemi eller en hyperfosfolipemi. Dette er ikke kor­rekte angivelser, fordi det egentlig er hyper­lipoproteiner som foreligger ved tilstander hvor disse fettarter finnes i økt konsentra­sjon i serum. En hyperlipemi vil vi ha når det er økt innhold av pre-β-lipoproteiner eller av chylomicron. En hypercholesterole­mi viI vi ha når β-lipoproteinene finnes i for­høyet konsentrasjon, og økt innhold av fos­folipider i plasma vil vi ha hvis α- eller β-lipoproteinene finnes i økte konsentrasjo­ner.

Vi har nå definert såvidt mange begreper vedrørende lipoproteinene at vi kan forsøke å få en oversikt over deres fysiologi. Pro­teindelen av lipoproteinene kalles apo-lipo­proteiner. α-lipoproteinets proteindel kalles protein A. Dette protein er forskjellig fra β-lipoproteinenes apo-lipoprotein, som kalles protein B. Pre-β-lipoproteinets proteindel er en blanding av protein A og B. Tilnær­met kan pre-β-lipoproteinet oppfattes som et komplekst makromolekyl bygget opp av α- og β-lipoproteiner koblet sammen med triglycerider.

Figur 1 viser lipoproteinenes transportfunksjon. I tarmveggens epitelcel­ler gjendannes triglycerider fra fettsyrer og glycerol som er resorbert fra tarmkanalen. Triglyceridene kobles til et apo-lipoprotein, antagelig protein B, og derved dannes de primære chylomicronpartikler, som etter at de er vandret ut i lymfebanene etterhvert kommer over i blodet. Her omdannes de primære chylomicron til såkalte sekundære chylomicron ved at protein A eller α-lipo­protein kobles til dem. Omtrent 40 % av chylomicron tas opp av lever, resten forde­les til fettvev og muskulatur. I leveren tas antagelig chylomicron opp som hele partik­ler, men i andre vev blir triglyceridene spal­tet utenfor cellene, slik at det er bare de frie fettsyrene som trenger inn i cellene. Avhengig av kroppens metabolske situasjon vil en større eller mindre del av fettet for­brenne. Resten lagres til senere bruk. Fett i organismen lagres som triglycerider, men transporteres som frie fettsyrer koblet til albumin, eller som triglycerider koblet til lipoproteiner. Den førstnevnte av disse to transportformer er langt den viktigste.

Blodets innhold av frie fettsyrer kommer i sin helhet fra fettvevet. De frie fettsyrene blir hydrolysert fra fettvevets lager av tri­glycerider ved hjelp av en lipase. Dette enzymet er påvirket av en rekke hormoner. De frie fettsyrene som transporteres bundet til albumin fordeler seg til forskjellige orga­ner i kroppen. Relativt store mengder av fett­syrene når leveren, hvor de igjen forestres med α-glycerofosfat til triglycerider. Tri­glyceridene kobles til apo-lipoproteiner og forlater leveren som pre-β-lipoproteiner, som igjen transporterer triglyceridene til forskjel­lige organ i kroppen. Perifert vil pre-β-Iipo­proteinet bli spaltet i sine komponenter, α-lipoprotein, β-lipoprotein og triglycerider. De sistnevnte hydrolyseres av lipaser til frie fettsyrer og glycerol, og de frie fettsyrene kan trenge inn i de perifere vevs celler.

Man vet relativt lite sikkert om Iipopro­teinenes dannelse og degradering. Men stort sett kan vi si at leveren er hovedstedet for syntesen av proteindelen til lipoproteinene. Det er viktig å være oppmerksom på at leve­ren har en meget begrenset kapasitet til å lag­re triglycerider; den vil derfor prøve å kvitte seg med tilført og nydannet fett så fort som mulig. En økt tilførsel av fett til leveren eller en økt nydannelse av fett i leveren vil der­for være en sterk stimulus til dannelse av pre-β-lipoproteiner.

Økt innhold av fettarter i serum kan opp­tre sekundært i tilslutning til en rekke syke­lige tilstander. Videre har vi en del primære hyperlipoproteinemier. For forståelsen av alle disse sykelige tilstander er det nødven­dig med et visst kjennskap til fettstoffskif­tet i fettvevet.

I figur 2 er en fettcelle skje­matisk tegnet. I en slik celle foregår det en stadig oppbygging og nedbrytning av tri­glycerider. Oppbyggingen av triglycerider fra frie fettsyrer stimuleres av glukose, som ved sin nedbrytning gir opphav til α-glycero­fosfat. Insulin vil fremme denne prosessen ved at glukosetransporten inn i fettcellene stimuleres. Nedbrytningen av triglycerider til frie fettsyrer og glycerol er som tidligere anført katalysert av en hormonsensitiv lipa­se. Adrenalin og noradrenalin stimulerer lipolysen (hydrolysen og triglyceridene) og det samme gjør en rekke andre hormoner, som binyrebarkhormoner, veksthormon og en del andre hypofysære produkter. Insulin virker motsatt, slik at det vesentlig under insulinpåvirkning vil finne sted en oppbyg­ning av triglycerider i fettcellen. Ved glu­koseoverskudd og derved insulinfrigjøring fra pancreas vil derfor de frie fettsyrene i serum synke. Det motsatte vil finne sted ved faste eller ved insulinmangel. Dette kan forklare den økte mengde av fettarter en kan finne hos pasienter med diabetes. Videre kan fettmetabolismen i fettvevet forklare de sekundære «hyperlipemiske» tilstander en ser ved langvarig stress (økt adrenalin og noradrenalin), ved Cushings' sykdom (økt produksjon av binyrebarkhormoner), og i svangerskapet (økt produksjon av veksthor­mon).

HyperIipoproteinemier kan en også finne sekundært til en rekke andre sykelige tilstander, slik som kronisk alkoholisme, nefro­se, hypothyreoidisme og staseikterus. Det vil imidlertid bli for spesielt her å anføre de mulige patofysiologiske mekanismer som lig­ger til grunn for disse sekundære hyperlipo­proteinemier.

En har i lang tid prøvd å få klassifisert de familiære, primære sykdommer karakteri­sert ved økt innhold av fettarter i serum. Som nevnt innledningsvis har vanskene del­vis vært av teknisk natur, idet en inntil for nylig bare kunne gjøre bruk av ultrasentri­fugering for sikkert å kunne adskille de for­skjellige lipoproteiner. Fredrichson, som har vært med på å utarbeide den tidligere nevn­te elektroforesemetodikk for adskillelse av lipoproteinene, har nylig satt opp et skjema for inndeling av de familiære hyperlipopro­teinemiene.

Hyperlipoproteinemiene deles inn i fem grupper eller fenotyper. Den første fenotype er den familiære hyperchylomicroemien. Disse pasientene har sterkt lipemisk serum, mens cholesterolverdiene er relativt normale. Årsaken til denne sykdommen er antagelig at pasientene mangler et enzym (lipopro­tein-lipase) som spalter chylomicron. Denne typen hyperlipoproteinemi er fettindusert; pasientenes serum normaliseres om de hol­der en fettfattig kost. Den andre fenotypen kalles den familiære hyper-β-lipoproteinemi­en, kanskje bedre kjent under navnet essen­siell hypercholesterolemi, eller Müller-Har­bitz' sykdom. Hos disse pasienter er serum klart. Serumcholesterol er sterkt forhøyet. Pasientene har xanthomknuter og har en sterkt økt tendens til å få hjerteinfarkt.

En tredje fenotype er den såkalte familiære hyperpre-β-lipoproteinemi. Dette er en relativt hyppig lidelse. Pasientenes serum er tur­bid, de har økte konsentrasjoner av trigIycerider i serum, mens cholesterol bare er moderat forøket. Denne sykdommen er kullhydratindusert. Det vil si at pasientene har en økt tendens til å omdanne kullhydrater til fett. Disse pasientene skal derfor spise lite av sukkerarter, og heller mer fett. Den­ne sykdommen har også nær relasjon til hjerteinfarkt. Det har vist seg at en stor prosent av yngre mennesker som får hjerte­infarkt har forhøyede verdier av pre-β-lipo­proteiner i serum. De to siste fenotyper er kombinasjoner av de tre førstnevnte feno­typer. Således kan en skille ut en hyperpre-β-lipoproteinemi, og en annen gruppe som har hyperchylomicronemi og hyperpre-β-lipo­proteinemi.

Inndelingen til Fredrichson er ny, og det er for tidlig å si noe sikkert om hva den kommer til å gi. Men den er i alle fall det hittil beste forsøk på å systematisere de fa­miliære sykdommer med økt innhold av fett­arter i serum. Og inndelingen av sykdoms­gruppene ved hjelp av papirelektroforese i albuminholdige buffer er en relativt enkel metode. Vi har ved Rikshospitalets Sentral­laboratorium satt opp denne metode, og vi har allerede samlet en del interessante data.