FAG Doktorgrad
Hjertets frigjøring av fibrinolyseaktivatoren tPA
Hjerteinfarkt skyldes hovedsakelig blodpropp i en av hjertets arterier. Tissue plasminogen activator (tPA) aktiverer fibrinolysen og det blir dannet plasmin som hindrer dannelsen av - eller bryter ned - blodproppen.
Trude Aspelin
Trude Aspelin disputerte 15. januar 2015 for PhD-graden ved Universitetet i Oslo med avhandlingen «Cardiac tissue plasminogen activator. Experimental studies on stimulated release, receptor interactions and β-blockade in pigs».
Aspelin er utdannet bioingeniør og arbeider ved Avdeling for medisinsk biokjemi, Seksjon for forskning, og Institutt for eksperimentell medisinsk forskning, Oslo universitetssykehus, Ullevål.
I doktorgradsarbeidet har vi undersøkt mekanismer for akutt tPA-frisetting i hjertet. For å kunne detektere tPA-frisettingen i hjertet er det avgjørende å måle tPA i veneblod tappet så nært som mulig til det affiserte myokard. Studien ble derfor gjort på anesteserte griser hvor det ble operert inn en shunt for venøs blodprøvetaking på hjertet.
Etterligning av blodpropp ved avklemming av en av hjertets arterier, førte til kraftig lokal tPA-frisetting. Gjentatte avklemminger, som ved ustabil angina pectoris, førte til gradvis opphør av tPA-frisettingen og dermed sannsynligvis redusert forsvar mot blodpropp (1). Dette kan være med på å forklare hvorfor noen pasienter med ustabil angina pectoris utvikler hjerteinfarkt. Signalveier for tPA-frisettingen ble også undersøkt. Blodpropp i en av hjertets arterier har tidligere vist å føre til økte nivåer av bradykinin (BK) i blodet og til stimulering av sympatiske nerver i hjertet med økt noradrenalin-utslipp. Denne studien viste at både BK-infusjon og sympatisk nervestimulering i hjertet, ga massiv tPA-frisetting ut i blodet (2).
Det ble tatt biopsier fra hjertet og ved hjelp av immunopresipitering og immunoblot under reduserende og ikke-reduserende betingelser, ble det vist at BK-reseptoren (B2R) og noradrenalinreseptoren (β2AR) danner et kompleks (en heterodimer) i hjertet, noe som muliggjør et samspill mellom reseptorene. BK som bandt seg til B2R, men som selv ikke lenger var i stand til å gi tPA-frisetting, forsterket tPA-frisetting ved samtidig sympatisk nervestimulering, sannsynligvis ved transaktivering av β2AR (3). På den måten økte forsvaret mot blodpropp. Dette viser at B2R-β2AR-heterodimeren har en funksjonell effekt, nemlig som forsterkningsmekanisme for akutt tPA-frisetting i hjertet.
β-blokkere er ofte brukt i behandlingen av hjertepasienter. Studien viste at ikke-selektiv β-blokker (propranolol) hemmet den akutte tPA-frisettingen i hjertet ved både å bremse den tidligere nevnte forsterkningsmekanismen og i tillegg hindre tPA-frisettingen ved sympatisk aktivering alene. Disse funnene kan ha betydning for β-blokkerbehandling av pasienter med økt risiko for hjerteinfarkt, og bør undersøkes nøyere.
