FAG Doktorgrad
Leukemicellenes hemmelige nanotunneler
En bedre forståelse av cellekommunikasjonen mellom leukemicellene før og under standard behandling, kan gi hint om hvordan behandlingen kan effektiviseres i fremtiden. I dette arbeidet har vi sett på dannelsen av nanotunneler i tre ulike typer leukemier og undersøkt hvordan de responderer på ulike medikamenter.
Maria Omsland
Maria Omsland disputerte 3. februar 2017 for PhD-graden med tittelen «Investigation of the intercellular structure tunneling nanotube (TNT) in leukemia» ved Klinisk Institutt 2, Universitetet i Bergen. Hovedveileder var Dr. Vibeke Andresen og Professor Bjørn Tore Gjertsen var biveileder.
Omsland er utdannet bioingeniør fra Universitetet i Agder (2010) og har en mastergrad i medisinsk cellebiologi fra Universitetet i Bergen (2012). Omsland jobber nå som postdoktor ved National Institutes of Health (NIH), Bethesda, USA.
Nanotunnelen ble oppdaget av Rustom og medarbeidere i 2004. Den er en tynn (50-200 nm i diameter) struktur som består av plasmamembran og filamentøst-aktin (F-aktin) og kan koble sammen celler over ulike distanser (1). Det er fortsatt manglende kunnskap rundt funksjonen og det molekylære maskineriet bak dannelsen av denne strukturen.
Nanotunnelene ble undersøkt i ulike cellelinjer og i perifert blod isolert fra friske donorer og pasienter med akutt myelogen leukemi (AML). Undersøkelser av det molekylære maskineriet bak nanotunneldannelsen ble kartlagt med ulike molekylærbiologiske teknikker som immunoblotting, immunfluorescens og flowcytometri.
Hos pasienter med AML, en heterogen leukemi som hovedsakelig rammer eldre, fant vi at antallet nanotunneler varierte. Videre fant vi at cytarabine, som er en del av standardbehandlingen av AML, kunne nedregulere nanotunneldannelsen via endring i NF-кB-signalering. I tillegg observerte vi at kjemoterapi kan transporteres via nanotunneler mellom leukemiceller (2).
Humant T-cellelymfotropt virus-1 (HTLV-1) er et retrovirus som kan forårsake aggressiv adult T-celle-leukemi (ATL). I dette arbeidet undersøkte vi nanotunneldannelsen i HTLV-1 infiserte celler. Vi observerte nanotunneler i ulike HTLV-1 infiserte cellelinjer, i tillegg kunne nanotunnelene dannes til ikke-infiserte celler. Cytarabin var i stand til å nedregulere både virusproduksjonen og nanotunneldannelsen i de infiserte cellene. Nanotunnelene kunne også inneholde virusproteiner, noe som kan bety at de kan brukes til virusspredning.
I det siste arbeidet undersøkte vi dannelsen av nanotunneler i kronisk myelogen leukemi (KML). Dette er en leukemi som er forårsaket av onkogenet Bcr-Abl1. Oppdagelsen av Bcr-Abl1 inhibitorer tidlig på 2000-tallet har økt overlevelsen betraktelig for denne pasientgruppen (3). Vi fant ut at antall nanotunneler var generelt lavt i KML-celler, men at Bcr-Abl1 inhibitoren Imatinib kunne øke nanotunneldannelsen i to KML-cellelinjer. En annen inhibitor, Nilotinib, induserte nanotunneldannelse i én av cellelinjene. Dette er sannsynligvis en effekt av at medikamentene øker cellenes evne til å binde til fibronektin, som videre tillater dannelsen av mer stabile nanotunneler. Mer forskning er nødvendig for å få økt forståelse for effekten av den induserte nanotunneldannelsen etter standard KML-behandling.
Resultater fra denne avhandlingen viser at ulike typer leukemiceller kan danne nanotunneler og at antallet kan variere, avhengig av både celle- og leukemitype. Standardbehandling kan påvirke nanotunnelene, enten ved å nedregulere dannelsen eller indusere dem. Det ser altså ut til at nanotunnelene kan ha ulik funksjon avhengig av kontekst. Vi har også vist at nanotunnelene kan brukes til transport av virusproteiner og kjemoterapi, noe som kan vise seg å være viktig for videre forståelse av nanotunnelens funksjon.
