Regulering av kolesterolnivå

Katrine Bjune

• Alder: 30 år
• Tittel på oppgaven: Regulation of low-density lipoprotein receptor expression by AKT signaling
• Sted: Oslo universitetssykehus, Enhet for hjertegenetikk, OUS Ullevål
• Veiledere: Soheil Naderi (Ph.D), Finn Olav Levy (Ph.D)
• Dato for disputasen: 29. mars 2019
• Utdanning: Bioingeniør (2011), Master i Bioteknologi (2013)
• Nåværende arbeidssted: Enhet for hjertegenetikk, OUS Ullevål

Hjerte- og karsykdommer er en betegnelse på sykdommer som oppstår i blodårene i hjertet og resten av kroppen. Sykdommene er hovedsakelig forårsaket av fortetting av blodårene, som med tid kan føre til at det ikke er mulig for blodet å passere igjennom blodåren. Områdene som er berørt av åreforkalkning får i et slikt tilfelle tilført for lite oksygen, som kan gi alvorlige symptomer som hjertekrampe (angina pectoris), hjerteinfarkt eller hjerneslag.

En av de viktigste risikofaktorene for utvikling av åreforkalkning er forhøyede nivåer av LDL-kolesterol i plasma. LDL-reseptoren, som hovedsakelig produseres av levercellene, er viktig for kroppens evne til å ta opp LDL-kolesterol og dermed holde nivået i plasma lavt. I min doktorgrad har jeg studert reguleringen av LDL-reseptoren på cellenivå for potensielt å finne nye reguleringsmåter som kan brukes for å oppregulere antallet LDL-reseptorer medikamentelt.

Hvorfor ble studien gjennomført?

Statiner, som i dag er det legemidlet som er mest brukt til å senke plasmanivået av LDL-kolesterol, fungerer ved å hemme cellenes egen produksjon av kolesterol. Cellen vil i et slikt tilfelle få et økt behov for eksternt kolesterol, og dermed øker antallet LDL-reseptorer og igjen opptaket av kolesterol fra plasma. Selv om statiner er en god medikamentell behandlingsform av høyt kolesterol, er det mange som opplever ikke å komme ned til ønskelig nivå av LDL-kolesterol, selv med maksimal dose av statiner. Det er også slik at cirka fem prosent av de som behandles med statiner, utvikler negative bivirkninger av medikamentet. Det er derfor et stort behov for utvikling av nye terapeutiske strategier som enten alene eller i kombinasjon med statiner tilfredsstillende kan senke plasma-LDL-kolesterolnivået hos personer med høyt kolesterol.

Hvilke metoder brukte du og hvorfor?

For å undersøke reguleringen av LDL-reseptor og proteiner som er viktige for kolesterolregulering og cellesignalisering, ble det brukt western blot for å se på forandringer i proteinnivå, kvantitativ PCR for å undersøke mRNA-nivå, konfokal mikroskopi for å se på lokalisering av proteiner i cellen og flowcytometri for å måle opptaket av LDL-kolesterol. Under dette arbeidet ble det for det meste brukt humane cellelinjer, men også bakteriedyrking for kloning av plasmider, samt musemodeller for å verifisere funnene.

Hvilken betydning kan dette ha for fagfeltet?

I arbeidet med min doktorgrad fant vi ut at AKT kinase-signalveien er viktig for å regulere LDL-reseptornivået og opptaket av LDL-kolesterol. Ved å påvirke denne signalveien kan mengden LDL-reseptorer økes via to forskjellige mekanismer, både ved å øke transkripsjonen av LDL-reseptor og redusere degraderingen av LDL-reseptor-mRNA. Dette er viktig kunnskap for potensielt å finne nye cellulære mekanismer vi kan utnytte for å øke mengden LDL-reseptor ved hjelp av nye medisiner.