FAG Doktorgrad
Søker etter nye terapeutiske mål for behandling av føflekkreft
I denne studien ble det funnet at hemming av proteinet Wee 1 kinase, som er med på å regulere cellesyklus, har potensial for bruk innen kreftbehandling.
Føflekkreft (Malignt Melanom) er en kreftform som oppstår fra pigmentproduserende celler kalt melanocytter, som hovedsakelig finnes i hud. Norge er et av landene i verden med høyest forekomst av denne formen for kreft, og insidensraten har økt nesten 10 ganger over de siste 60 årene.
Gry Irene Magnussen
Gry Irene Magnussen disputerte fredag 29. januar 2016 for PhD-grad i cellebiologi ved Institutt for Klinisk Medisin ved Universitetet i Oslo med avhandlingen «Investigation of novel candidates for targeted therapy in melanoma».
Magnussen er utdannet bioingeniør og har en Mastergrad i Biomedisin. Nå arbeider hun for legemiddelselskapet Merck i Oslo.
Der kreften oppdages tidlig er prognosen god, og den kan i de fleste tilfeller kurativt fjernes ved kirurgi. Ved metastatisk sykdom er prognosen langt verre, og de fleste som diagnostiseres med spredning utover regionale lymfeknuter dør av sykdommen innen få år.
Målrettet behandling
Målrettet terapi mot kreft retter seg mot egenskaper som er unike for kreftceller, i motsetning til tradisjonell behandling med cellegift og strålebehandling som rammer alle hyppig prolifererende celler. Dermed håper man at målrettet behandling vil gi færre bivirkninger.
Regulering av DNA-skadesjekkpunktene i cellesyklus er en egenskap hvor kreftceller avviker fra normale delende celler. DNA-skader oppstår både ved vanlig metabolsk aktivitet i cellen og grunnet påvirkning fra det ekstracellulære miljøet. Normale celler kan som følge av DNA-skader stoppe celledelingen i tre ulike stadier av cellesyklus; G1/S, intra-S og G2/M. Ved disse punktene avgjør cellene om de retter opp skadene eller terminerer seg selv ved apoptose. De fleste kreftceller har et dysfunksjonelt G1/S DNA-skadesjekkpunkt og er derfor avhengige av de to andre sjekkpunktene for å reparere DNA-skader og hindre at skadene nedarves til dattercellene.
Studerte rollen til Wee 1
Wee1 kinase er et cellesyklusregulatorisk protein med sentrale funksjoner i intra-S og G2/M fase. I respons til DNA-skader kan Wee1 hemme aktiviteten av CDK1 og CDK2, og dermed stoppe cellesyklus. For å studere Wee1s rolle i utviklingen og progresjonen av malignt melanom undersøkte vi proteinuttrykk av kinasen i et panel bestående av parafininnstøpt pasientderivert vev fra benigne nevi (fødselsmerker), primære- og metastatiske melanomer (1).
Vi fant at Wee1-uttrykket var høyest i vev fra metastatisk melanom, og lavest i benigne nevi. Videre viste det seg at høyt uttrykk av Wee1 i primærsvulster var assosiert med tykkere svulster, ulcerering og en kortere sykdomsfri periode hos pasientene. Assosiasjonen med proliferasjon kan skyldes at Wee1 er høyere uttrykt i S og G2/M, som følge av sin funksjon i disse fasene.
Basert på resultatene beskrevet over valgte vi å nedregulere Wee1-proteinet i melanomceller dyrket i kultur. Dette ble gjort ved hjelp av transfeksjon med siRNA og kommersielle hemmere. Dette førte til DNA-skader og økt celledød (apoptose) i melanom cellelinjer. Videre in vitro forsøk viste dessuten at en kan øke anti-tumor effekten av Wee1-hemming ved å samtidig redusere uttrykket av et annet cellesyklus-regulerende protein; Chk1 (2). Normale celler lot seg i langt mindre grad påvirke av kombinert hemming av disse proteinene enn kreftceller.
Kliniske studier
En hemmer av Wee1, kalt AZD1775, inngår nå i utprøvende behandling (klinisk studie, fase 2) av pasienter med ulike former for kreft. Våre funn viser at det er et rasjonale for at Wee1-hemming kan ha effekt mot føflekkreft, men langt flere studier kreves før denne effekten eventuelt kan brukes i klinisk sammenheng.
