Spredning av kreftceller

Marte Sneeggen

• Alder: 32 år
• Tittel på oppgaven: Regulation of Epithelial Organization and Cell Invasion by the Endosomal Protein WDFY2
• Sted: Oslo universitetssykehus, Radiumhospitalet
• Veiledere: Professor Harald Stenmark, Dr. Kay Oliver Schink, Dr. Nina Marie Pedersen
• Dato for disputas: 8. november 2019
• Utdanning: Bioingeniør (2009), Master i bioteknologi (2011)
• Nåværende arbeidssted: Forsker ved Seksjon for fysiologi og cellebiologi, Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet, Universitetet i Oslo

Kreftceller som vandrer fra sitt opprinnelsessted til andre organer og etablerer sekundære svulster, metastaser, er årsaken til de fleste kreftrelaterte dødsfall. For at kreftcellene skal kunne løsrive seg fra primærsvulsten og vandre til andre steder i kroppen, må de ha spesielle egenskaper. Celler i våre indre organer er organisert i epitellag og har tett kontakt med sine naboceller. Kreftceller som vandrer mister denne tette kontakten med naboene sine og løsriver seg fra epitellaget.

I denne avhandlingen har vi studert proteinet WDFY2 som lokaliserer til blærer inne i cellen, kalt endosomer. Endosomer er viktige for å slå av kjemiske signaler fra andre celler og for å regulere transport av proteiner inn og ut av cellen. Vi har vist at WDFY2 er involvert i regulering av endosomer slik at signalformidling skjer på korrekt sted inne i cellen. Når WDFY2 er tapt, fører dette til feilaktig signalformidling og økt transport til celleoverflaten av enzymer som bryter ned vevsbarrierer. Dette fører til at cellen mister kontakt med sine naboceller og dette gir økt kapasitet til å vandre gjennom omkringliggende vev. Disse funnene passer med at WDFY2 ofte er tapt hos pasienter som har prostatakreft med spredning.

Hvorfor ble studien gjennomført?

I doktorgradsarbeidet var målet å få økt forståelse for hvordan transport via endosomene, i en prosess kalt endocytose, kan være involvert i reguleringen av epitelcellers evne til å organisere seg i epitellag. Mekanismen bak hvordan endocytose er involvert, har vært lite studert og mekanismen har vært ukjent. Vi ønsket derfor å forstå denne prosessen bedre.

I doktorgraden fokuserte vi spesielt på proteinet WDFY2. WDFY2 uttrykkes ikke i celler i prostatakreft. Denne informasjonen fikk oss til å lure på om WDFY2 kunne være involvert i celleinvasjon - føre til mer invasjon av kreftcellene - og dermed føre til spredning.

Hvilke metoder brukte du og hvorfor?

De fleste forsøkene som gjøres med celler blir utført på en glassoverflate. De siste årene har det derimot blitt mer vanlig å studere celler i 3D. Til dette brukte vi matrigel og kollagen, som likner det ekstracellulære miljøet i kroppen. Vi ønsket å studere hvordan celler organiserer seg i epitellag, samt hva som fører til at celler invaderer og sprer seg i kroppen. Ved hjelp av matrigel og kollagen kunne vi studere hvordan cellene polariserer og lager cyster med et hulrom i midten. Disse cystene likner celleoppbygningen i organer i kroppen, som for eksempel tarmen. I tillegg til å kunne studere hvordan cellene organiserer seg, kan vi også studere hva som skjer hvis cellene mangler viktige proteiner som styrer disse prosessene.

Vi studerte også hvor langt celler kunne invadere inn i denne gelen og fikk med dette innblikk i om celler som mangler WDFY2 potensielt kan føre til at kreft sprer seg og lager metastaser.

Hvilken betydning kan dette ha for fagfeltet og pasienten?

Funnene i denne doktorgraden bedrer vår forståelse av hvordan kreftceller får en økt evne til å spre seg. Vi har vist at WDFY2 kan hemme kreftutvikling gjennom regulering av proteiner som er viktig for epitelcellefunksjon og cellenes evne til å invadere omliggende vev. Dette kan på sikt også føre til identifisering av nye mulige målmolekyler for terapi rettet mot spredning av kreft.