Transfusjonsmedisin - de lange linjene

Hans Erik Heier

En av de aller første fagartiklene i Bioingeniørens historie var artikkelen «Et blodtypesystem blir oppdaget» av Helge Heistø (1). Hans Erik Heier tok over som avdelingsoverlege ved Blodbanken i Oslo da Heistø ble pensjonert i 1991. Heier er prof.emeritus og tidligere avdelingsoverlege ved Blodbanken i Oslo, Oslo Universitetssykehus.

Kunnskap om blodtyper er grunnleggende for å kunne transfundere blod mellom mennesker. Blodtypenes historie starter rundt inngangen til det 20. århundre med Karl Landsteiners beskrivelse av blodtypene A, B og C (2), som etter hvert ble til ABO-systemet. Før 1945 kjente man bare fire blodtypesystemer (ABO, MN, P og Rh), men deretter ekspanderte kunnskapen raskt. Også fra Norge har det kommet viktige bidrag til kunnskapen om blodtyper og andre aspekter ved transfusjonsfaget, blant annet overlege Helge Heistøs oppdagelse av Colton-systemet.

Blodtypeimmunologi før 1945

Blodtyper defineres ved reaksjon mellom antigen og antistoff. Før 1945 fantes det bare én metode til bestemmelse av blodtyper: agglutinasjon av erytrocytter i saltvannsmiljø. Denne forutsetter antistoffer som kan danne bro mellom erytrocyttene uten «hjelp» av andre reagenser. Som regel er slike antistoffer av klassen IgM. For å komme videre, måtte man finne metoder til å påvise antistoffer av andre klasser, stort sett IgG (såkalte «inkomplette» antistoffer).

Karl Landsteiner var mest opptatt av kroppens forsvar mot infeksjoner. At blodtyper kunne ha betydning for transfusjon, nevnte han bare i siste setning i sin berømte artikkel fra 1901 (2). Det tok da også tid før blodtypenes betydning for transfusjon ble alment kjent. Da Olav Hanssen ved Rikshospitalet disputerte for doktorgraden med avhandlingen «Transfusion und Anämie» i 1914 (3), refererte han ikke Landsteiners mest kjente artikkel (2) og tok ikke hensyn til om enkelt forlik var positivt. Han observerte imidlertid hemolyse hos pasienter som ble transfundert på positivt forlik (4).

Antiglobulinreaksjonen

Cambridge-immunologen Robin Coombs’ oppdagelse – eller rettere gjenoppdagelse – av antiglobulinreaksjonen i 1945 (5) ga blodtypeimmunologien et svært verdifullt redskap. Nå ble det også mulig å studere reaksjonene til blodtypeantistoffer av IgG-klassen. Mens man i 1945 bare kjente fire blodtypesystemer (ABO, Rh, MN og P), hadde man i 1966 funnet i alt 12 systemer (1). Noen av dem (Kell, Duffy, Kidd) har stor klinisk betydning.

Norges første blodbank

Norges første blodbank ble opprettet på Ullevål sykehus i desember 1948 under ledelse av anestesioverlege Ivar Lund, assistert av blant andre den da 27 år gamle medisinstudenten Helge Heistø. Etter fullført studium i 1949 reiste Heistø til USA for å lære mer blodtypeimmunologi. Vel hjemme igjen fikk han stilling på Blodtypelaboratoriet ved Statens Institutt for Folkehelse (SIFF), med Otto Hartmann som læremester. I 1952 kom han tilbake til Ullevål og etablerte blodtypelaboratoriet ved Blodbanken (6). I 1959 ble Heistø og flere andre leger godkjent som landets første spesialister i blodtypeserologi (7), som da var betegnelsen på transfusjonsfaget.

Colton-systemet blir oppdaget

Heistø og hans internasjonale samarbeidspartnere publiserte oppdagelsen av Colton-systemet internasjonalt i 1967 (8). Artikkelen i Fysiokjemikeren er derfor trolig den første skriftlige meddelelsen om Colton-systemet. Heistø var sterkt opptatt av klinisk transfusjon, og det er typisk at han undersøkte antistoffets kliniske betydning før det var fastslått at antistoffet tilhørte et nytt blodtypesystem. Siden man den gang ikke hadde flowcytometri, var man henvist til å bruke radioaktivt merkede erytrocytter til slike studier; det ville neppe blitt tillatt i dag.

Blodtypesystemet fikk navnet Colton etter pasienten i Minneapolis, men det håndskrevne navnet på prøveglasset ble lest feil. Pasienten het i virkeligheten Calton, men da dette ble oppdaget, hadde navnet Colton festet seg i det internasjonale blodtypemiljøet. I dag vet vi at antigenisiteten skyldes en aminosyresubstitusjon i proteinet aquaporin-1, som er viktig for transport av vann gjennom cellemembraner. Dannelsen styres fra et locus på kromosom nr. 7. Antigenet Coa finnes hos 99,9 prosent av befolkningen, mens alternativet Cob finnes hos cirka 10 prosent. Det finnes også individer som er Co(a-b-); disse har et dysfunksjonelt aquaporin-1 og nedsatt evne til å konsentrere urin i nyrene (9).

Colton-antistoffer er sjeldne, både fordi Coa er høyfrekvent, og fordi antigenene ikke er immunologisk sterke. Ved Blodbanken i Oslo (BiO) ble det i perioden 1998-2015 identifisert to anti-Coa og 35 anti-Cob. Tilsammen utgjorde de 0,45 prosent av de 8155 identifiserte «irregulære» blodtypeantistoffene i denne perioden (Liv Jorunn Garvik, BiO, personlig meddelelse 2016). Antistoffene er klinisk signifikante og kan gi både hemolytisk transfusjonsreaksjon og hemolytisk sykdom hos foster og nyfødt (9).

Andre norske oppdagelser

Leif Kornstad, Otto Hartmanns etterfølger ved SIFF, la tidlig på 1980-tallet grunnlaget for kunnskapen om Oldeide (Oa)-antigenet (10). Dette sjeldne antigenet skyldes at leucin har tatt plassen til serin i posisjon 227 på et Rh-assosiert glycoprotein (RHAG-systemet) (11). Rannveig Nordhagen ved SIFF studerte samtidig Chido- og Rodgers-systemene, som skyldes aminosyresubstitusjoner på komplementfaktor C4 (12). Mellom 1988 og 1998 samarbeidet seniorforsker Ellen Namork ved SIFF og undertegnede med forskere ved Universitet i Lund i Sverige, om en serie studier av ABH-antigenes uttrykk på erytrocytter (13). Ved Universitetssykehuset i Nord-Norge (UNN) oppdaget Kristian Hannestad og medarbeidere at A-antigener ikke uttrykkes på trombocytter fra individer med blodtype A2 (14). Trombocytter fra givere av type A2 er derfor funksjonelt av type O og kan gis uavhengig av mottakerens ABO-type. Blodbanken ved UNN har senere utviklet seg til å være verdensledende i trombocyttimmunologi, med fokus på neonatal alloimmun trombocytopeni (15).

Type-and-screen

Heistø var blant de første i verden som satte type-and-screen-konseptet inn som rutinemessig pretransfusjonsprøve (16). Type-and-screen var omdiskutert i starten fordi man kan gå glipp av antistoffer mot antigener som ikke finnes på testcellene, men er man nøye med valget av testceller, er risikoen minimal. I dag er type-and-screen selvsagt for pretransfusjonstesting i alle norske blodbanker.

Gelteknikken

Gelteknikken gjorde sitt inntog i blodbankene mot slutten av 1980-tallet. Den ble møtt med atskillig skepsis, blant annet fordi den kan være litt for følsom i noen sammenhenger og dra med seg irrelevante autoantistoffer og andre antistoffer uten klinisk betydning. Utstyret er dessuten dyrere enn det enkle utstyret til reagensrørteknikkene, men gelteknikken har effektivisert arbeidet i blodbankene og gitt støtet til viktig automatisering. I dag er varianter av gelteknikken selvsagte rutineinstrumenter i norske blodbanker, og det er nok vanskelig for yngre bioingeniører å se for seg hvordan man arbeidet i blodtypelaboratoriene før midten av 1980-tallet.

Hiv/aids

Hiv/aids, som ble kjent i 1982-83, førte til skifte av fokus i transfusjonstjenesten. Blodtypeimmunologi kom i bakgrunnen, mens sikring mot infeksjonsoverføring ble den sentrale oppgaven. Ledende norske transfusjonsleger var krystallklare på at pasientenes sikkerhet var det viktigste, og mange blodbanker startet hiv-testing, mot sentrale helsemyndigheters anbefaling. Myndighetene ville ikke at testing skulle starte før det var etablert god ivaretakelse av dem som testet positivt (17). En slik holdning virker underlig i dag. Nå har pasientsikkerhet alltid første prioritet.

Blodbankrådet

Blodbankrådet ble opprettet i 1985, og i 1988 ble det Helsedirektørens rådgivende utvalg i transfusjonsmedisin. Rådets viktigste oppgave var å få på plass et system for norsk selvforsyning med infeksjonssikrete plasmaprodukter og å se til at infeksjonstesting av blodgivere i Norge ble brakt opp på høyeste internasjonale nivå. Oppgaven ble løst til alles tilfredshet, og Norge forble selvforsynt i nesten 20 år. Blodbankrådet besto av sjefene (overleger) ved regionblodbankene, kliniske brukere og en representant for Helsedirektoratet. Rådet ble ledet av Leif Kornstad med undertegnede som sekretær.

Som en konsekvens av desentraliseringsideologien ble Blodbankrådet nedlagt i 1992. Mer enn 10 år senere kom ”Transfusjonstjenestens kvalitetsråd” på plass i Helsedirektoratet, og ”Kontaktutvalget for plasmafraksjonering” videreførte arbeidet med plasmafraksjonering. I begge utvalgene er både bioingeniører og leger med. Dette er et av mange tegn på at profesjonsstriden mellom leger og bioingeniører fra tidligere år er i ferd med å bli erstattet av god samarbeidsånd og arbeidsfordeling.

Da og nå

Molekylærgenetikk. I 1966 var molekylærgenetikk ukjent, og biokjemiske metoder langt mer primitive enn i dag. I 2016 kjenner vi det biokjemiske og molekylærgenetiske grunnlaget for nesten alle de 33 kjente blodtypesystemene (18).

Blodtypeimmunologisk forskning pågår fortsatt, men er nå mer rettet mot generelle immunbiologiske forhold. Spesielt gjelder dette for den livlige forskningen på karbohydratantigener (ABH, P, Ii), hvor Universitetet i Lund er verdensledende.

RhD-immunisering. Fram til 1969 døde 15-20 nyfødte hvert år av hemolytisk sykdom på grunn av RhD-immunisering av mor. I 1969 ble profylakse mot RhD-immunisering av mor tatt i bruk i Norge. Profylaksen består i at anti-D gis intramuskulært innen 72 timer etter fødselen (postnatal profylakse) til RhD negativ mor som har født RhD-positivt barn. I perioden 2010-2013 døde bare ett barn av denne tilstanden. Selv om dette er en imponerende bedring, utgjør ennå hemolytisk sykdom en reell trussel for RhD-negative kvinners barn (19).

Hvis anti-D gis til RhD-negative gravide med RhD-positivt foster omkring 28. uke (prenatal profylakse), blir profylaksen enda mer effektiv. Forutsetningen er at også fosterets RhD-type kan bestemmes før fødselen, slik at anti-D bare blir gitt til dem som faktisk trenger profylakse. Ved Blodbanken i Oslo er det etablert en velfungerende metode for molekylærgenetisk RhD-typing av fosteret i blodprøve fra mor (19). Prenatal Rh-profylakse til RhD-negative gravide som bærer RhD-positivt foster, vil snart være rutine i Norge. Postnatal profylakse skal gis i tillegg.

Tapping og komponentproduksjon. I 1966 ble blodet tappet på flasker og for det meste gitt som fullblod. Blodet var ikke leukocyttfiltrert, og febrile transfusjonsreaksjoner forekom hyppig. Hepatitt ble ikke sjelden overført ved transfusjon. I 2016 tappes alt blod på fleksible plastposer, fullblodtransfusjon er en sjeldenhet, og alle blodkomponenter er leukocyttfiltrert. Forekomsten av febrile transfusjonsreaksjoner er kraftig redusert. Faren for overføring av infeksjoner er nesten eliminert. Fra plasma utvinnes høyrensete proteinkonsentrater, og livet til norske blødere og pasienter med hypogammaglobulinemi er radikalt bedret.

Nye utfordringer

Norsk blodtypeimmunologi og transfusjonstjeneste for øvrig fungerer på høyt internasjonalt nivå og kan vise til gode forskningsresultater. Likevel har faget store utfordringer også i 2016:

Blodgivning. Norge har et av de minste blodgiverkorpsene i Europa sammenlignet med folketallet. Gjentatte, til dels landsomfattende kampanjer har ikke lyktes å bedre situasjonen (20). Landets beredskapssituasjon er ikke tilfredsstillende dersom for eksempel en epidemi midlertidig skulle «slå ut» større deler av giverkorpset.

Plasmaprodukter. Norge er siden 2007 ikke selvforsynt med intravenøst gammaglobulin og må importere preparat fremstilt av plasma fra betalte utenlandske aferesegivere (20). Dette er et etisk dilemma, blant annet fordi våre ubetalte giveres plasma blir solgt inn i et kommersielt fraksjoneringssystem.

Forbruk av cellulære blodkomponenter. Selv om forbruket av cellulære blodkomponenter ikke er spesielt høyt i Norge, er det åpenbart at en del av forbruket skjer uten god vitenskapelig evidens (21). Heldigvis er forbruket av erytrocyttkonsentrater redusert med mer enn 10 prosent på landsbasis fra 2009 til 2014 (22). Det er sterkt ønskelig at forbruket reduseres ytterligere og at den frigjorte blodgiverkapasiteten blir brukt til plasmatapping (plasmaferese), slik at nasjonal selvforsyning med plasmaprodukter kan gjenopprettes (20).

Patient Blood Management (PBM) er et konsept for systematisk utnyttelse av operasjonspasientenes egne blodressurser og evne til egenproduksjon av blod, slik at transfusjonsbehovet kan reduseres (20). PBM tas i økende grad i bruk i sykehusene og er trolig en viktig del av årsaken til at forbruket av erytrocyttkonsentrater går ned.

Teknologi. Utviklingen av det tekniske utstyret i blodbankene går med stormskritt. Blodbankene er blitt kapitalintensive små og mellomstore bedrifter. Mangel på midler til fornyelse av utstyr er imidlertid en kilde til daglig frustrasjon for blodbankenes personale. Ansvaret for å bedre situasjonen ligger først og fremst hos politikerne, men blodbankpersonalet må også ha evne til å vurdere tilbudene relatert til de faktiske behovene; «det er ikke gull, alt som glimrer».

Forskning og utvikling (FoU). Vedvarende FoU er en forutsetning for god transfusjonstjeneste. Heldigvis foregår det god forskning på et bredt spektrum av transfusjonsmedisinske problemstillinger i landet. Flere klinikere enn før engasjerer seg aktivt i transfusjonsmedisinske prosjekter. Et interessant trekk er at mange bioingeniører videreutdanner seg i transfusjonsfaget og tar både master- og doktorgrader.

Ledelse. Tydelig ledelse er viktig, især hvis den er paret med gjensidig respekt mellom yrkesgrupper. Profesjons- og ledelsesstriden er stort sett tilbakelagt og erstattet av god arbeidsfordeling mellom yrkesgruppene i blodbankene. Fra å være anonyme assistenter har bioingeniørene utviklet seg til en selvstendig og synlig yrkesgruppe med fokus på teknologi og daglig drift i blodbankene. Transfusjonsfaget rekrutterer både bioingeniører og leger i akseptabel grad. Alt i alt er det grunn til å være optimistisk for fagets fremtid i Norge.

Takk!

Takk til bioingeniør II Liv Jorunn Garvik, BiO, for statistikk over blodtypeantistoffer identifisert ved BiO 1998-2015.