FAG Kronikk
Øystein Brorsons borreliaforskning: Intelligent nysgjerrighet og utfordrende funn
Det personlige engasjementet som Øystein Brorson la ned i borreliadiagnostikken var imponerende. Han kunne sikkert både irritere og provosere, og noen ganger ble hans vurderinger i en klinisk infeksjonsmedisinsk sammenheng litt vel spenstige.
Prisbelønt og kontroversiell
Da Bioingeniøren skulle presentere flere artikler om borreliose, kom vi ikke utenom Øystein Brorson (bildet), bioingeniøren som i mange år forsket på sykdommen – og bakterien som forårsaker den. Han har publisert i internasjonalt anerkjente tidsskrifter og mottatt priser for forskningen sin, men han har også møtt motstand. En del av forskningen hans ble sett på som kontroversiell.
Brorson ble syk i 2010, og kunne derfor ikke skrive artikkel selv. I stedet har hans mangeårige samarbeidspartner ved Sykehuset i Vestfold, infeksjonsmedisineren Per Bjark, skrevet en kronikk om Brorsons forskning og om samarbeidet de to hadde.
Artikler av - og om - Brorson:
Sammenlikning av fem ELISA-tester mot Western blot ved tidlig Lyme borreliose (Originalartikkel, 2009)
Lyme borreliose, den nye store sykdomsimitatoren (Oversiktsartikkel, 2007)
Borrelia burgdorferi cysteformer: En sannsynlig årsak til reaktivering og resistens (FAG i praksis, 2007)
Intervju: Forsker Brorson (2007)
Jeg er likevel overbevist om at publikasjonene hans har gitt viktig kunnskap som det vil bli bygget videre på, skriver hans mangeårige samarbeidspartner, pensjonert overlege Per Bjark, i denne kronikken om Brorsons arbeid.
Burgdorfers funn
Det var i USA, på 1970-tallet, at tilstanden som senere fikk navnet Lyme borreliose, ble fastslått å være en flåttbåren infeksjonssykdom. I begynnelsen var man opptatt av leddmanifestasjonene, men det ble raskt dokumentert at det dreide seg om en multiorgansykdom. Flere elementer i sykdomsbildet er i virkeligheten beskrevet for mer enn 100 år siden, uten at man da visste årsaken.
Bakterien som var årsaken til sykdommen ble isolert av biologen Willy Burgdorfer i Montana. Da han i 1982 studerte flått fra østkysten av USA, fant han overraskende spiralformede bakterier, spirocheter, i flåttens tarmsystem. Man forsto raskt at dette var årsaken til ”Lyme disease” (1). Bakterien ble oppkalt etter Burgdorfer.
Det er nå kjent omtrent et dusin undertyper av Borrelia burgdorferi sensu lato (s.l.). I USA er det bare B. burgdorferi sensu stricto (s.s.) som er av humanmedisinsk betydning. I Europa finnes flere underarter av B. burgdorferi s.l.. Viktigst er den typisk skandinaviske B. afzelii, samt B. garinii som har størst utbredelse i Mellom-Europa. I tillegg har også Europa en del B. burgdorferi s.s.. B. valaisiana, B. spielmanii, B. lusitaniae, m.fl er påvist mye sjeldnere. Spirochetene kan invadere flere typer vev og organer, blant annet hud, nervesystem, ledd, muskler, sener, hjerte og øyne.
Diagnostiske utfordringer
Jeg tror Øystein Brorson var fascinert av det mangslungne i spirochetebiologien og de mangeartede utslag infeksjonene kunne gi. I tillegg leste han seg hele tiden opp på de mange egenskaper Borrelia burgdorferi etter hvert ble dokumentert å ha. Han så også tidlig den store utfordringen laboratoriene hadde når de skulle bekrefte Lyme borreliose av forskjellige typer og i forskjellige stadier.
I en oversiktsartikkel i Bioingeniøren i 2007 (2) redegjorde han for historikken, de viktigste underartene, bakteriens rikholdige genetiske utrustning, de mange egenskapene som bidrar til sykdomspanoramaet, bakteriens evne til å motstå våre normale forsvarsmekanismer mot infeksjon, og ikke minst de diagnostiske utfordringene.
Diagnostikken utvikles
I motsetning til syfilisspirocheten, lot B. burgdorferi seg dyrke i laboratoriet. Et spesialmedium ble tidlig på 1980-tallet utviklet i USA. Øystein Brorson fikk noen år senere tilsendt en borreliakultur som han holdt gående i årevis og som han brukte til laboratorieeksperimentene sine. Diagnostikk basert på vår immunrespons ble tidlig utviklet både i Norge, Sverige og Danmark, men det var vanskelig å få til en tidlig og treffsikker påvisning.
Nevrologen Bodvar Vandvik ved Rikshospitalet, var en pioner i internasjonal sammenheng på midten av 1980-tallet når det gjaldt immunoblot for antistoffpåvisning hos nevrologiske pasienter. Det kom også tidlig viktige bidrag fra Sverige, samtidig som man så at det var mange svakheter ved de kommersielt tilgjengelige testene. Brorson undersøkte flere leverandørers tester og bekreftet at det var betydelige forskjeller. Han bidro sterkt til at man ved sykehuset i Tønsberg tidlig gjorde et heldig valg blant testtilbudene. Samtidig erfarte man at det tok tid før målbar immunrespons kunne bekreftes i de tilgjengelige testene ved tidlige faser av Lyme borreliose. Professor Schutzers gruppe i New Jersey undersøkte såkalte immunkomplekser ved Lyme borreliose (3). Dette var en metode Øystein Brorson tok opp og som senere kom til å få en stor plass i vårt kliniske arbeid ved Sykehuset i Vestfold. Det ble også gjort interessante observasjoner ved flere universiteter i Mellom-Europa. Alt i alt var det mange utfordringer. Vi hadde planene klare for en observasjonell etterundersøkelse av en pasientgruppe med tunge immunkompleksutslag, da Øystein brått ble syk og satt ut av spill i april 2010.
Fettere og forskerkolleger
I borreliakulturen som Brorson holdt gående på sitt arbeidssted ved Mikrobiologisk avdeling, Sykehuset i Vestfold, observerte han strukturelle endringer ved bakterien. Dette ble fulgt opp med flere undersøkelser (4, 5, 6). Vanlig lysmikroskopi kunne dokumentere noe, men i samarbeid med sin fetter, Sverre-Henning Brorson, som var ekspert på elektronmikroskopi og hadde tilgang til denne metode på sitt arbeidssted i Oslo, ble det gjort bemerkelsesverdige observasjoner. Brorson brukte de første årene betegnelsen ”cyster” på de små overlevelsesformene av B. burgdorferi, nå kalles de like gjerne ”round bodies” (7). Samarbeidet mellom de to forskerne og slektningene ble avgjørende for publisering og internasjonal oppmerksomhet. Øystein hadde i begynnelsen vanskeligheter med å få sine artikler trykket i internasjonale tidsskrifter, men da de først kom, ble de lagt merke til.
Da Brorson møtte Burgdorfer
Artikkelen som Øystein og Sverre-Henning Brorson publiserte i 1997, ble et avgjørende bidrag (4). Øystein hadde da fått til å utvikle «cystene” til bevegelige, normale spirocheter ved å optimalisere betingelsene i kulturen, mens fetteren skaffet den tunge elektronmikroskopiske dokumentasjonen. Jeg husker godt Burgdorfers åpningsforedrag ved den internasjonale konferansen om Lyme borreliose i München i 1998, da han roste ”the very interesting contributions from Norway”. Det var Brorson & Brorsons publikasjoner han siktet til. Øystein var til stede på kongressen og hadde med en poster med detaljer fra de morfologiske undersøkelsene de hadde gjort. Det fant sted en lang og ivrig diskusjon mellom Burgdorfer og Øystein foran posteren. Øystein var svært oppglødd etterpå. Han hadde tidligere møtt mye skepsis og hatt vanskeligheter med å få publisert det mange mente bare var uinteressante laboratorieartefakter. Nå møtte han stor anerkjennelse fra selveste Willy Burgdorfer!
Hans arbeider fant også støtte i publikasjoner fra andre vitenskapelige miljøer, ikke minst professor Marina Cinco ved universitetet i Trieste (8). I USA var man (og er fortsatt) mer lunkne. I en ganske fersk publikasjon fraskriver man utrolig nok disse persistensformene enhver betydning (9).
Sirkulerende immunkomplekser
Personlig mener jeg at Brorson gjorde en annen meget viktig oppdagelse da han påviste effekt av metronidazol på de cystiske formene av B. burgdorferi (6). Fremdeles mangler vi her gode kliniske data, men med støtte i Brorsons laboratoriefunn, har undertegnede latt en del Lyme borreliosepasienter med utilfredsstillende forløp etter vanlig primærbehandling, bli rebehandlet med metronidazol, i tillegg til et helt konvensjonelt middel som de hadde fått i første omgang. Vi kunne konstatere god klinisk effekt hos flere. Dette ble støttet laboratoriemessig ved fall i borreliaspesifikke immunkomplekser.
Da er vi inne på det som ble et hovedsatsningsområde i samarbeidet mellom Øystein Brorson og undertegnede, fra tidlig på 2000-tallet: Analyse av borreliaspesifikke sirkulerende immunkomplekser i pasientens serum. Etter vellykket behandling, så vi signifikante fall i denne laboratorieparameteren, som ingen brukte i rutinediagnostikken. Metoden var som nevnt utviklet i og publisert fra USA (3), men ble der bare benyttet i tidligdiagnostikk av Lyme borreliose. Det var ikke, ressursbruken tatt i betraktning, ansett som hensiktsmessig å videreføre immunkompleksanalyser (SE Schutzer, personlig meddelelse 2008). Brorson nedla et stort arbeid i disse analysene. Spesielt var utslagene store ved det vi kaller muskuloskeletale borrelioser. Vi presenterte to postere ved borreliakonferansen i 2008 i Irvine, California, basert på pasientundersøkelser i Tønsberg (10,11). Vi mener å ha dokumentert, som de første noen gang, at det ved Lyme borreliose finnes betydelige mengder vevsbundne, borreliaspesifikke immunkomplekser. Trolig er dette et vesentlig element i symptombildet ved det vi kaller muskuloskeletale borrelioser.
Forskningen ble stanset
Fortsatt er det mye ugjort på dette feltet. Øystein og jeg hadde akkurat startet arbeidet med å lage en oppfølger til 2008-arbeidet med en ny posterpresentasjon til borreliakongressen i Ljubljana høsten 2010, da han ble syk. Dessverre møtte jeg ikke forståelse for at immunkompleksanalysene burde videreføres ved sykehuslaboratoriet i Vestfold etter at Brorson ikke kunne fortsette. Vi var i en observasjonell og erfaringsbyggende fase. Det var derfor foreløpig ikke snakk om noen randomisert studie. Det kan ha ligget bak laboratorieledelsens beslutning om ikke å videreføre immunkompleksanalysene. Disse undersøkelsene ga dessuten ikke inntekter, de genererte kun utgifter. Det var en mager trøst at en av de fremste borrelioseforskere i USA ved 12th ICLB i Ljubljana i 2010, etterspurte en oppfølger av det vi hadde presentert i 2008 i Irvine (G.Wormser, personlig meddelelse 2010).
Allsidig innsikt
Det personlige engasjementet som Øystein Brorson la ned i borreliadiagnostikken var imponerende. Han leste nær sagt alt han kom over av borreliapublikasjoner og hadde et bredt kontaktnett utenfor landets grenser. Artikkelen i Bioingeniøren i 2007 dokumenterer hans allsidige innsikt (2). Det var helt sikkert frustrerende så ofte å møte likegyldighet og avvisning. Fortsatt sliter man med å få fagfolk som burde vite bedre til å innse Lyme borrelioses biologiske kompleksitet. Selv har jeg interessert meg sterkt for tilstanden helt fra 1980-tallet, da jeg opplevde Bodvar Vandviks laboratoriediagnostikk på Rikshospitalet som en spore til praktisk infeksjonsmedisinsk engasjement. Det å komme til Tønsberg og oppleve Øystein Brorsons forskning, fikk meget stor betydning. Sammen tror jeg vi har gitt et bidrag som har kommet norske pasienter til gode. Det er nedslående å lese publikasjoner i velrenommerte internasjonale tidsskrifter som fraskriver Brorson og andre forskeres arbeid innen samme felt, enhver klinisk betydning (9). Det er også en avstand mellom amerikanske og europeiske fagmiljøers synspunkter som oppleves beklemmende.
Oppe i alt dette får man interessegrupper, foreninger og ekstrempraksis som sporer av. Det ene følger det andre.
Spirochetebiologi er komplisert
Det er fortsatt ”miles to go” før forståelse, kunnskap og pasienttilbud er der det burde være. Øystein Brorson kunne sikkert både irritere og provosere, og noen ganger ble hans vurderinger i en klinisk infeksjonsmedisinsk sammenheng litt vel spenstige. Jeg er likevel overbevist om at serien av publikasjoner fra Øystein og Sverre-Henning Brorson har gitt viktig kunnskap som det vil bli bygget videre på. Spirochetebiologi er komplisert. Noen har skjønt det, men det sitter en del personer i fremtredende posisjoner som ikke har det. Den kliniske forståelsen er selvsagt essensiell, men den trenger et diagnostisk fundament i laboratoriet. Utnyttelsen av det vi allerede har er ikke optimal og mer må på plass. Spesielt gjelder det oppfølgning etter behandling. Savnet av en såkalt aktivitetsmarkør med god sensitivitet og fremfor alt spesifisitet, er et problem i den kliniske hverdagen. Immunkompleksundersøkelsene som ble avbrutt var ikke nødvendigvis den endelige løsningen, men min oppfatning er at de har et uutnyttet potensial i bedømmelsen av sykdomsaktivitet og sanering, spesielt ved langtidsoppfølgning.
