Av SOLVEIG KLÆBO REITAN, lege og avdelingssjef, Divisjon psykisk helsevern, St. Olavs hospital
Immunologisk psykiatri.pdf (195 KB)I antikken hadde man en idé om at psykiske lidelser, som annen sykdom, var forårsaket av ubalanse i kroppsvæsker/galle. I renessansen og opplysningstiden lærte man mye om hvordan kroppen «utenfor hjernen» fungerer; man fikk mikroskop og så celler, man oppdaget bakterier og man forsto fysiologiske prosesser for hvordan kroppen fungerer. Dermed hadde man et rammeverk for å forstå sykdom og tilhelingsprosesser. Psyken ble imidlertid holdt utenfor. Descartes beskrev en dualisme mellom kropp og sjel som har vedvart frem til nå. Det har ført til at vi har sett på psyken som noe helt annet enn resten av mennesket. Hjernen består imidlertid av de samme cellene som resten av kroppen. Vi vet dessuten at rusmidler (som er kjemiske substanser) virker på psyken og vi bruker kjemiske substanser i form av medisiner (psykofarmaka) for å påvirke psyken. I dag tenker vi derfor at også hjernecellene er en del av den biologiske kroppen.
Subjektive symptomer og objektive tegn
Vi kan likevel ennå ikke diagnostisere og kategorisere psykisk lidelse med naturvitenskapelige målemetoder. Observasjoner og beskrivelser av psykisk lidelse er basert på pasientens subjektive opplevde ubehag (symptomer) og andres objektive observasjoner og tolkninger av pasienten (objektive tegn).
Til gruppen subjektive symptomer hører for eksempel følelsen av tristhet, redsel, manglende livsglede, manglende matlyst, smerter i kroppen, hjertebank, konsentrasjonsvansker mm. Av objektivt observerte tegn er manglende ansiktsmimikk, tydelig redsel/frykt, irritabilitet, manglende logisk sammenheng i det man sier, avvikende sosial atferd mm.
For alle disse symptomene og tegnene må det være et avvik fra det som er vanlig i kulturen, det som kan forklares av andre forhold (pågående kriser, akutt sorg, ruspåvirkning) og det må helst være en endring fra slik personen har vært før. Basert mye på klinisk erfaring og etter hvert litt på naturvitenskapelig kunnskap om psykiske lidelser, er det laget psykiatriske kategorier/diagnoser. Diagnosene inneholder ulike sammensetninger av symptomer og tegn som ofte opptrer sammen og som ofte krever lik tilnærming.
Psykoselidelser/realitetsbrist (herunder schizofreni) er en slik hovedgruppe. Depresjoner og mani en annen. Angst, tvangslidelser og posttraumatisk stressyndrom inngår i en tredje. Personlighetsforstyrrelser er en del av en fjerde osv.
Vi vet imidlertid at innad i hver gruppe kan det være stor forskjell i hvilken behandling som virker, og vi vet at disse gruppene er alt for grovt inndelt. Det ser også ut som om det finnes undergrupper i hver diagnosegruppe hvor immunsystemet er påvirket.
Immunsystemet og hjernen – mulige mekanismer
Vi vet at sykdom og skade i visse deler av hjernen kan gi psykiatriske symptomer. Psykiatriske følger av infeksjon med syfilis var kjent for 200 år siden og i dag ser vi at svulster, infarkter og andre skader på visse deler av hjernen, kan gi psykiatriske symptomer. Fra nevrologi vet vi at hjernen kan utsettes for autoimmune sykdommer, som multippel sklerose. Det er derfor nærliggende at autoimmune prosesser i hjernen også kan gi psykiatrisk problematikk. Hjerneinflammasjon mediert av autoantistoffer er en slik situasjon (se senere i artikkelen).
Kommunikasjon mellom nevroner/hjerneceller foregår ved hjelp av molekyler (nevrotransmittorer som serotonin, dopamin, noradrenalin) som slippes fra en celle, binder reseptorer i naboceller og igangsetter nye responser der. Denne signaloverføringen er meget potent. Det er i stor grad ved å hemme eller stimulere slik signaloverføring at psykofarmaka og rusmidler virker. Vi vet nå at nevroner/hjerneceller også uttrykker reseptorer for cytokiner (1). Det er da nærliggende å tenke at cytokiner, som sirkulerer i forbindelse med inflammasjon, også kan påvirke psykiske forhold på samme måte som nevrotransmittorer, psykofarmaka og rusmidler når de binder reseptorer på hjerneceller.
En tredje mekanisme for hvordan immunsystemet kan påvirke psyken går via indoleamin-2,3-dioksygenase (IDO) (2). Inflammasjon medfører oppregulering av IDO som forbruker tryptofan, og siden tryptofan er forløperen til serotonin kan vi se for oss at mengde serotonin reduseres ved inflammasjon. Vi vet ikke sikkert at dette gir depresjon, men vi vet at medisiner som brukes mot depresjon øker mengde serotonin i synapsene. Dette er derfor en mulighet som må utforskes. IDO har også en annen effekt som kan påvirke psyken; det øker mengde kynurenin og kynureninmetabolitter. Flere av disse påvirker reseptorene på nevroner/hjerneceller og andre kan være nevrotoksiske.
Immunpsykiatri og psykoimmunologi
I tillegg til at det finnes teoretiske modeller for hvordan immunsystemet kan påvirke psyken (immunopsykiatri) har vi også modeller for hvordan psyken påvirker immunsystemet (psykoimmunologi). Det er vel kjent at psykisk stress påvirker kortisol, og vi vet at mennesker med alvorlig depresjon har forhøyede nivåer av kortisol (3). Kortisol påvirker som kjent immunsystemet. Psyken påvirker også det autonome nervesystemet via vagusnerven. Vagusnerven innerverer hjerte, lunger, tarm slik at vi har lavere puls, puster bedre, magen virker. Vagusnerven bruker Acetycholin (Ach) som nevrotransmittor. Vagusnerven innerverer også milten der leukocyttene passere - de har reseptorer for Ach. Det er derfor mulig at det å slappe godt av også roer ned immunsystemet (4).
Det er altså modeller som teoretisk åpner for samhandling begge veier mellom psyke og immunsystem.
Immunfunn ved psykisk lidelse
Depresjon. Det er godt etablert kunnskap at alvorlig deprimerte mennesker har forhøyede inflammasjonsmarkører i både cerebrospinalvæske og serum. Cytokinene har ingen kliniske referanseområder ennå, men når man sammenligner grupper friske med grupper deprimerte, finner man høyere nivåer av proinflammatoriske cytokiner som IFNγ og TNF, samt ofte IL-6, hos de deprimerte (5, 6). Det er også vist at når man behandler depresjonen, normaliseres cytokinnivåene (7, 8). Disse funnene i seg selv sier ingenting om årsakssammenheng. Det er derfor interessant å finne ut hva som skjer når man tilfører cytokiner til psykisk friske mennesker. Dette har for eksempel vært gjort ved å gi IFNα (Introna) til mennesker med Hepatitt C. De får IFNα for å kurere hepatitt, men samtidig blir 20 – 30 prosent deprimert eller får angst (9). Det er altså funnet inflammasjon ved depresjon og vi vet at inflammasjon kan gi depresjonssymptomer. Vi vet imidlertid ennå ikke om det er inflammasjon som ligger til grunn for depresjonen i den store gruppen pasienter med depresjon. Dermed vet vi heller ikke om immunmodulering er aktuelt i behandling av depresjon. Det gjenstår å gjøre studier på det.
Psykisk stress. Mennesker med psykisk lidelse har generelt høyere forekomst av en del autoimmune sykdommer (10). Det er også vist at mennesker med posttraumatisk stresslidelse har forhøyede inflammasjonsmarkører (11) og det samme gjelder for eksempel de som har opplevd omsorgssvikt og mobbing i barndommen (12). Hos pasienter med CFS/ME (kronisk utmattelsessyndrom), en lidelse vi ikke vet årsaken til, har vi funnet forhøyet CRP sammenlignet med friske kontroller (13). Vi har nylig publisert en studie på mennesker med agitasjon/uro under alvorlig psykisk sykdom (akuttinnlagte). Her fant vi høyere nivåer av Transforming Growth Factor (TGF) og lavere nivåer av IFN enn hos andre pasienter (14). Dette er forhold som kan tenkes å ha betydning for opprettholdelse av psykiske plager - og som også bidrar til økt forekomst av somatiske lidelser hos mennesker med psykiske plager.
Psykose. Studier som er gjort på mennesker med psykose viser et litt annet immunmønster enn hos deprimerte. Proinflammatoriske responser er ikke uttalt. Tvert imot kan det se ut til at Th2-responser er mer fremtredende (15). Hos mennesker med schizofreni er det dessuten funnet forhøyede nivåer av kynurenin (16). Store epidemiologiske studier så vel som studier på mus, indikerer at inflammasjon i overgangen fra første til andre trimester av svangerskapet, øker risikoen for at barnet utvikler schizofreni i ung voksenalder (17). Dette leder frem til spørsmålet om hvorvidt immunmodulering kan påvirke forløpet av psykose. Det vi vet er at i en studie på pasienter som får immundempende behandling, i tillegg til antipsykotika, har de sterkere reduksjon i psykosesymptomene enn de som bare får antipsykotika (18). Det finnes også studier på personer med risiko for å utvikle schizofreni, hvor man ved inntak av omega 3 (som modulerer immunsystemet) reduserer insidensen av schizofreni (19). Foreløpig er det imidlertid for få studier og for usikker kunnskap til at vi kan begynne å behandle personer som har psykosesymptomer med immunmodulerende medisin. Det er behov for flere studier. Det er nå i gang en norsk klinisk studie der pasienter med psykose får tilbud om å randomiseres til enten vanlig behandling med tillegg av prednisolon i seks uker eller vanlig behandling med tillegg av placebo i seks uker. Pasientene skal så følges i et år for å se om tillegget av prednisolon påvirker forløpet av psykoselidelsen (EudraCT number 2017-000163-32).
For psykose er det også et annet interessant og viktig immunologisk fenomen; vi kan finne antinevronale antistoffer som er paraneoplastiske. Slike antinevronale antistoffer gjør ingen skade så lenge blod-hjernebarrieren (BBB) er intakt. Ved blant annet meningitt, kraftige epilepsianfall, hodetraumer og amfetaminbruk kan imidlertid BBB skades og antistoffene kommer inn i CNS. Da kan antinevronale antistoffer gjøre skade. Et vel etablert klinisk bilde er autoantistoffer rettet mot NMDA-reseptorene (20). Disse kan gi autoimmun inflammasjon, blant annet i de sentrale limbiske strukturene i hjernen (der mye av følelsene sitter) og forårsake et klinisk bilde som ligner schizofreni. Man kan se endringer på MR men diagnostikken er først og fremst serologisk påvisning av disse antistoffene. Det er essensielt at riktig diagnose settes da disse pasientene skal ha immunmodulering og ikke vanlig antipsykotisk behandling.
Immunopsykiatrisk laboratoriesamarbeid
Som det fremgår er det tidvis behov for å følge med inflammasjon generelt hos psykiatriske pasienter, blant annet i form av hsCRP og serologi. Det kan være inflammasjon involvert i patogenesen, men først og fremst er dette en pasientgruppe med øket forekomst av samtidig infeksjoner og annen sykdom. Mange medisiner som brukes i psykiatri påvirker også immunsystemet slik at vi må følge ekstra godt med.
Når det gjelder cytokinmålinger og kynurenin /kynureninmetabolitter, er dette foreløpig på forskningsstadiet. Det samme gjelder klinisk immunmodulering av psykiatriske lidelser. Men det er trolig bare et spørsmål om tid før dette også tas i bruk i klinikken.